Изучение роли и потенциала пробиотиков в области психического здоровья: основные депрессивные расстройства

ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ И ПОТЕНЦИАЛА ПРОБИОТИКОВ В ОБЛАСТИ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ

Опубликовано онлайн 2021 Май 20: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8161395/

PMCID: PMC8161395
PMID: 34065187

Авторы исследования:
Learn-Han Lee: Исследовательская группа по изучению новых бактерий и лекарств (NBDD), группа исследований микробиома и биоресурсов (MBRS), Школа медицины и медицинских наук Джеффри Чеа, Университет Монаш Малайзия, Бандар Санвей 47500, Малайзия.
Динядаршини Джонсон: Новая исследовательская группа по обнаружению бактерий и лекарств (NBDD), группа исследований микробиома и биоресурсов (MBRS), Школа медицины и медицинских наук Джеффри Чеа, Университет Монаш Малайзия, Бандар Санвей 47500, Малайзия.
Sivakumar Thurairajasingam: Клиническая школа Джохор-Бару, Школа медицины и медицинских наук Джеффри Чеа, Университет Монаш Малайзия, Джохор-Бару 80100, Малайзия.
Vengadesh Letchumanan: Исследовательская группа по изучению новых бактерий и лекарств (NBDD), сила исследований микробиома и биоресурсов (MBRS), Школа медицины и медицинских наук Джеффри Чеа, Университет Монаш Малайзия, Бандар Санвей 47500, Малайзия.
Кок-Ган Чан: Отдел генетики и молекулярной биологии, Институт биологических наук, факультет естественных наук, Университет Малайи, Куала-Лумпур 50603, Малайзия; Международный центр генома, Университет Цзянсу, Чжэньцзян 212013, Китай.

Перевел и подготовил:
священник Георгий Думби

Аннотация
В последние десятилетия область пробиотиков экспоненциально расширяется благодаря более терапевтически ориентированным исследованиям. Доказано, что модуляция [постепенное изменение] микробиоты, опосредованная пробиотиками, в оси микробиота–кишечник–мозг (MGBA) полезна в различных областях здоровья в ходе доклинических и клинических исследований. В контексте психического здоровья, исследования пробиотиков все еще находятся в зачаточном состоянии, многообещающая роль и потенциал пробиотиков при различных психических расстройствах, продемонстрирован с помощью исследований in vivo и in vitro, заложили прочную основу для перевода доклинических [предшествующих применению в клиниках] моделей на людей. Исследование терапевтической роли и потенциала пробиотиков при основном депрессивном расстройстве (MDD) является чрезвычайно примечательной областью исследований. Возможные этиопатологические механизмы депрессии [механизмы возникновения болезни], включающие нейротрансмиттеры, гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую ось (HPA) и эпигенетические механизмы, потенциально выигрывают от пробиотического вмешательства. Пробиотики, как в качестве дополнения к антидепрессантам, так и в качестве самостоятельного примения, играют полезную роль и имеют большой потенциал в смягчении антидепрессивных эффектов и дают некоторые преимущества по сравнению с традиционными методами лечения депрессии с использованием антидепрессантов.
Ключевые слова: пробиотик, микробиота, основное депрессивное расстройство, эпигенетика, антидепрессант

1. Введение
Революция в медицине начинается, когда рождение теоретического знания динамически объединяется с его эмпирическим применением. двусторонняя биохимическая сигнализация в рамках оси микробиом–кишечник–мозг (MGBA) является одной из таких концептуализаций и, возможно, крупным прорывом в существующей медицине. Двустороннее взаимодействие между кишечником и мозгом не является чем то уникальным в медицине, однако эта область исследований в последние годы, привлекла к себе огромное внимания. Данная идея восходит примерно к 400 году до нашей эры, когда отец медицины Гиппократ придумал идею “пусть пища будет твоим лекарством, а медицина - твоей пищей” [1]. Двунаправленная связь между кишечником и мозгом опосредуется триллионами микробов, проживающих в кишечнике человека, через несколько механизмов, охватывающих нервные, иммунологические и гуморальные пути. Эта концептуализация проложила путь для ученых, чтобы исследовать и связать различные состояния здоровья с MGBA в попытке объяснить возможные этиопатологии, связанные с их возникновением. Количество исследований, посвященных некоторым распространенным расстройствам в желудочно-кишечной, психиатрической, кардиометаболической и неврологической областях, а также раку, в связи с MGBA экспоненциально растет и неуклонно движется к перспективному терапевтическому применению [2,3,4,5,6,7,8].

Микробный паттерн у каждого человека в значительной степени индивидуализирован и сильно развивается на протяжении всей жизни. Считается, что первая колонизация микробов у людей происходит во время родов, хотя есть исследования, предполагающие, что это может произойти еще внутриутробно через плацентарную колонизацию [9,10,11,12]. Различные факторы влияют на состав микробиоты у человека, которые могут быть классифицированы на внешние и внутренние факторы [2,6]. Влияние этих факторов в значительной степени проявляется в результате динамического и сложного взаимодействия между окружающей средой и микробиомом человека, которое еще не полностью понято. Развивающаяся область эпигенетики дает одно из далеко идущих теоретических объяснений, описывающих влияние окружающей среды на геном человека в контексте MGBA. Микробиота, которая является частью экологического компонента, способна изменять экспрессию генома человека в оси кишечник–мозг без изменения последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) через эпигенетический механизм, что приводит к изменениям, которые могут проявляться как расстройство здоровья. Эта эпигенетическая модификация является длительной и наследуемой; однако она обратима. Поэтому любое нарушение микробного равновесия кишечника, также называемое дисбактериозом кишечника, вызывает длительный, но обратимый эффект через эпигенетическую модификацию генома человека в рамках пути оси кишечник–мозг [13]. С положительной стороны, обратимость микробно-индуцированных изменений в биологии человека позволяет ученым исследовать различные методы модуляции микробиоты с целью реверсирования [Изменение полярности, направления распространения] дисбактериоза кишечника в рамках профилактического и терапевтического подхода [11,14].

Пробиотики являются одними из наиболее перспективных модуляторов микробиоты, которые привели к огромному расширению как животных, так и клинических исследований за последние десятилетия. Терапевтический потенциал пробиотиков был изучен при широком спектре заболеваний, включая диабет 2 типа, ожирение, синдром раздраженного кишечника, астму, рак, артрит и расстройства психического здоровья [15,16,17,18,19,20,21,22]. Изучение микробиома кишечника и микробной модуляции с использованием пробиотиков распространилось на некоторые из наиболее изнурительных и тяжелых психических расстройств, включая, но не ограничиваясь ими: основное депрессивное расстройство, биполярное расстройство и шизофрению [23,24,25]. Огромный потенциал пробиотиков, особенно в лечении психических расстройств, вызвал большой интерес среди исследователей и клиницистов. Количество исследовательских проектов и клинических испытаний с участием пробиотиков в области психического здоровья значительно ускорилось в течение последнего десятилетия. Существуют неоспоримые преимущества пробиотиков перед традиционными методами психиатрического лечения, которые в значительной степени благоприятствуют его использованию в лечении психических расстройств. Клинические испытания продемонстрировали эффективность пробиотических добавок в улучшении психических заболеваний. Клиническая эффективность пробиотиков в сочетании с отсутствием у них вредных побочных эффектов и стигматизации делают их перспективным терапевтическим вмешательством при психических расстройствах [26,27,28,29]. Хотя существующие клинические испытания ограничены и необходимы более существенные результаты исследований, пробиотики являются заслуживающим внимания терапевтическим воздействием в области психического здоровья.

В этом обзоре мы стремимся изучить роль и потенциал пробиотиков в области психического здоровья с особым акцентом на основное депрессивное расстройство (MDD). Недавние мета-анализы и систематические обзоры подтвердили эффективность добавок пробиотиков в лечении депрессивного расстройства у людей. Оценки депрессии, основанные на валидированных клинических шкалах и определенных биомаркерах, связанных с депрессией, включая уровни кортизола, провоспалительных цитокинов и нейротрофического фактора мозга (BDNF), были использованы для демонстрации антидепрессивного эффекта пробиотического вмешательства [25,27,30,31].
Клинические испытания пробиотиков у пациентов с депрессией, хотя и ограничены по сравнению с доклиническими исследованиями, продемонстрировали сопоставимые результаты с точки зрения опосредования антидепрессивных эффектов, особенно исследований, связанных с измерением биомаркеров [18,32,33,34,35]. Основное понимание антидепрессивного механизма пробиотиков было в значительной степени собрано из исследований на животных [36,37,38,39,40,41,42]. Хотя результаты исследований в целом благоприятствуют использованию пробиотиков в лечении депрессии, существуют пробелы, когда дело доходит до перевода доклинических исследований на исследования на людях, из-за гетерогенной [чужеродной] природы депрессивного расстройства и динамичности отдельных микробов [43,44]. Тем не менее, исследование MGBA при депрессивном расстройстве, безусловно, заложило основу для расширения клинического подхода к лечению этого изнурительного расстройства с использованием пробиотиков, несмотря на недостатки, поскольку это новая, но быстро растущая область исследований [23,43,45]. Поэтому мы признаем важность понимания основного механизма пробиотиков, конкретно связывая это с возможными этиопатологиями депрессии. Доказательства в основном собираются из доклинических, а затем клинических моделей. Интегративное исследование механистических путей этиопатологии, связанной с депрессией и пробиотиков в моделях депрессии способно обеспечить более проницательную и организованную перспективу в понимании роли и потенциала пробиотиков при депрессии, а также выявить возможные пробелы в существующих исследовательских знаниях. Существует четыре домена, которые были рассмотрены в этом контексте, включая воспаление, нейротрансмиттеры (серотонин (5-HT), дофамин (DA), норадреналин (NE), гамма–аминомасляная кислота (ГАМК)), гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA) и эпигенетический механизм. Поскольку область пробиотиков быстро прогрессирует в терапевтическом направлении, мы обсуждаем пробиотики как с научной, так и с клинической точек зрения, чтобы облегчить практику доказательной медицины, а также стимулировать рост этой многообещающей области.

2. Пересмотр термина “пробиотик”
Слово пробиотик является этимологическим гибридом с латинским (pro) и греческим (bios) происхождением, которое переводится как “для жизни”. Использование ферментированных молочных продуктов с незапамятных времен подтверждает глубоко укоренившееся существование и использование пробиотиков в истории человечества. На протяжении многих лет наблюдается широкая коммерциализация пищевых продуктов, содержащих пробиотики, и пробиотиков в качестве пищевых добавок в виде капсул, таблеток, жидкости и порошка [46,47]. В 1905 году русский ученый Илья Мечников первым сделал вывод о возможном влиянии микробов на здоровье человека, приписав увеличение продолжительности жизни сельских болгар регулярному потреблению ферментированных молочных продуктов, содержащих лактобактерии [48,49]. Он рассматривал лактобактерии как пробиотики и выдвинул концепцию пробиотиков через его описание кишечных микробов, которые зависят от потребляемой пищи, следовательно, подвержены композиционным модификациям. Его гипотеза внесла большой вклад в создание и развитие современной молочной промышленности во Франции, первой в Европе [48]. Научное сообщество впервые познакомилось с термином пробиотик в 1953 году, когда немецкий ученый Вернер Коллат назвал активные вещества, необходимые для здорового развития жизни, пробиотиками [48]. В 1989 году Фуллер дал более конкретное определение пробиотиков как живых микроорганизмов, которые приносят пользу животному-хозяину, способствуя микробному балансу кишечника [50].

С 1950-х по 1980-е годы исследования пробиотиков были сосредоточены на выявлении штаммов пробиотиков и понимании основного механизма действия. В 2000-х годах начали появляться клинические испытания с использованием пробиотиков на людях. Однако широкий спектр пробиотических штаммов, используемых в различных клинических испытаниях, затруднял получение штаммов, специфичных для заболевания [49]. На протяжении многих лет поле пробиотиков продолжало чрезвычайно расширяться, вовлекая огромное количество заинтересованных сторон и потребителей пробиотиков, что в негативном смысле приводит к эксплуатации и неправильному использованию термина "пробиотик". Это побудило ученых пересмотреть концепцию пробиотиков в 2013 году, когда Международная научная ассоциация пробиотиков и пребиотиков (ISAPP) созвала группу экспертов для изучения и обсуждения этой области. Широко распространенное определение пробиотиков, опубликованное Продовольственной и сельскохозяйственной организацией Объединенных Наций и Всемирной организацией здравоохранения (ФАО / ВОЗ) в 2001 году, было пересмотрено и принято с улучшенной грамматической точностью. Общий консенсус был достигнут путем определения пробиотиков как “живых микроорганизмов, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина” [51]. В контексте психического здоровья более специфическая пробиотическая терминология, известная как психобиотика, была введена Dinan et al. в 2013 году. Психобиотики – это пробиотики, которые оказывают благотворное влияние на пациентов, страдающих проблемами психического здоровья [52]. Однако пробиотики остаются предпочтительным термином из-за отсутствия независимых критериев и способа действия [47].

Основное определение пробиотиков неизменно остается центральным для жизнеспособности и активного состояния проглатываемого вещества; однако появляются новые термины, такие как парабиотические, постбиотические и парапсихотические, которые используют неактивную, нежизнеспособную форму пробиотиков. Польза для здоровья инактивированной формы пробиотиков и их метаболитов сопоставима с пробиотиками и потенциально является более безопасной альтернативой из-за их подавления воспалительной реакции хозяина [47,53,54,55]. Другой аспект определения пробиотиков подчеркивает введение адекватного количества для получения пользы для здоровья. Тем не менее, исследований, демонстрирующих взаимосвязь доза–ответ между пробиотиками и последствиями для здоровья человека, недостаточно [56]. Нет единого мнения относительно адекватного количества пробиотиков, которые необходимы для выявления оптимальных преимуществ для здоровья, специфичных для целевого состояния здоровья хозяина. Тем не менее, минимальное количество 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) на ежедневную дозу пробиотика было рекомендовано для придания пользы здоровью в целом [46,57]. В контексте психических расстройств, основываясь на систематическом обзоре, используемые дозы пробиотиков составляли от 109 до 1010 КОЕ в течение 2-х недель в исследованиях на животных и 4-х недель в клинических исследованиях [58].

Способность пробиотиков приносить пользу организму является наиболее важным элементом в использовании терминологии пробиотиков. Разнообразный спектр преимуществ для здоровья, связанных с потреблением пробиотиков, безусловно, ошеломляет. В конечном счете, пробиотики работают, восстанавливая дисбактериоз кишечника и обращая вспять связанные с ним неблагоприятные последствия для здоровья кишечника, которые были определены как виновники возникновения различных заболеваний. Противовоспалительные, антипатогенные и антимикробные свойства пробиотиков оказывают положительное влияние с точки зрения восстановления и поддержания кишечного гомеостаза и микробного баланса. Это способствует укреплению двунаправленной коммуникации в рамках MGBA. Роль пробиотиков в иммунной модуляции, гомеостазе кишечника и восстановлении микробного равновесия дает как профилактические, так и терапевтические преимущества для здоровья хозяина. Таким образом, пробиотики непримиримо воспринимаются как "пригодная для всех" формула, которая потенциально может искоренить различные расстройства, особенно те, которые коренятся в желудочно-кишечной, иммунологической и неврологической областях [42,59,60,61,62].

3. Психические расстройства: загадочная болезнь в области медицины
Психические расстройства или психические заболевания являются клинически диагностируемыми проблемами психического здоровья со ссылкой на критерии, изложенные в руководствах по диагностике (т. е. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е издание: DSM-5, Международная классификация болезней, десятое издание: МКБ-10). В отличие от других отраслей медицины, область психиатрии часто имеет дело с неоднозначностью и клинической гетерогенностью, которые налагают серьезные проблемы в лечении психических заболеваний. Не существует идентифицируемых общих патогенетических путей и центральных механизмов заболевания, участвующих в возникновении психических расстройств. Узнаваемые клинические паттерны и симптомы психических расстройств иллюстрируются в диагностических руководствах, которые могут быть подвергнуты пересмотру и модификациям [63]. Можно ли классифицировать психические расстройства как расстройства мозга или расстройства, которые влияют на мозг, остается вопросом. Психические расстройства широко включают настроение, познание, восприятие и поведенческие аспекты высшей корковой функции. Однако невозможно локализовать вовлеченную область мозга и клинически измерить прямые этиологические факторы, которые способствуют развитию психического расстройства. Психические расстройства – это, скорее, совокупность симптомов, часто сообщаемых самостоятельно, которые требуют клинической экспертизы психиатра для постановки диагноза [64,65].

Несмотря на двусмысленность и загадочность, новый горизонт и гипотетическая перспектива начали появляться в области психического здоровья с применением концептуализации MGBA. Идея психических расстройств, просто содержащихся в голове, постепенно переживает сдвиг парадигмы и толчок к выходу за ее пределы [64,66]. Знаковые исследования с использованием мышей без микробов и фекально-микробной трансплантации (FMT) от пациентов с определенным психическим расстройством к здоровым моделям мышей дали представление о значении микробиомов в развитии невропатологических и поведенческих симптомов, которые имитируют исследуемое психическое расстройство [67,68,69,70]. Последовательное обнаружение дисбактериоза кишечника или измененного микробного состава кишечника и снижение разнообразия микробной экосистемы в кишечнике у пациентов с психическими расстройствами по сравнению с соответствующими здоровыми контролями дополнительно установило связь между микробиомом кишечника и его возможной этиопатологической ролью в возникновении психических расстройств [71,72,73,74].

Пробиотики участвуют в модуляции микробиоты в MGBA. Чтобы изучить роль и потенциал пробиотиков, важно понять целевые механизмы, в которых пробиотики оказывают свое благотворное действие. Ключевой интерес будет заключаться в выявлении некоторых патологических механизмов, связанных с возникновением психических расстройств, и возможной механистической роли пробиотиков в преодолении этих ловушек, специфичных для каждого психического расстройства.

4. Основное депрессивное расстройство (MDD)
MDD клинически диагностируется, когда человек постоянно находится в подавленном настроении и / или испытывает ангедонию [потеря возможности испытывать удовольствие и интерес к занятиям, которые раньше нравились] в течение не менее 2 недель наряду с другими симптомами, описанными в DSM-5, с минимумом пяти симптомов: изменения аппетита или веса, нарушение сна, психомоторные изменения, снижение концентрации внимания, усталость, чувство бесполезности., чрезмерное чувство вины и суицидальные мысли [75]. В этом обзоре термин “депрессия” относится к симптомам, которые изображают MDD. Депрессия является одним из наиболее распространенных расстройств, поражающих более 350 миллионов человек во всем мире, с предполагаемой распространенностью в течение жизни до 10,8% на основе опроса сообщества с участием 30 стран в период с 1994 по 2014 год. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует, что депрессия может стать вторым ведущим глобальным заболеванием, опережая сердечно-сосудистые заболевания к 2030 году [сейчас занимает 4-е место] [45,76]. Ежегодно сообщалось о 800 000 смертей от самоубийств, связанных с депрессией, что отражает изнурительный и тяжелый характер этого психического расстройства [77].

Профиль микробиома кишечника пациентов с депрессией заметно отличается от профиля здоровых, что указывает на наличие значительного дисбактериоза кишечника у первых. На уровне филума [вида] сообщалось о значительных изменениях в основных четырех типах: Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteriaи Actinobacteria у пациентов с МДД [72,78]. Более конкретно на уровне рода наблюдалось заметное снижение бифидобактерий, лактобактерий, фекалибактерий, руминококков и увеличение превотелл, клостридий, клебсиелл, стрептококков и осциллибактерий у пациентов с МДД [72,79,80]. Эти результаты побудили к дальнейшему гипотетическому исследованию возможной этиопатологии депрессии с точки зрения микробиоты–кишечника–мозга.

5. Изучение роли и потенциала пробиотиков при депрессии
Потенциал пробиотиков в лечении психических расстройств был изучен с использованием многочисленных моделей гипотетического механизма, основанных в основном на результатах исследований, проведенных in vitro и in vivo с использованием животных. Возможная механистическая роль пробиотиков в депрессии через их противовоспалительные эффекты, восстановление проницаемости кишечника, модуляцию нейротрансмиттеров, ослабление оси HPA и эпигенетический механизм будут обсуждаться более подробно в следующих подразделах. Как правило, противовоспалительные эффекты пробиотиков были продемонстрированы либо путем прямого наблюдения за снижением концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови, либо, косвенно, путем подавления кинуренинового пути и восстановления проницаемости кишечника, которые были связаны с этиопатологией депрессии [32,33,37,40,81,82,83,84]. Было также показано, что введение пробиотиков восстанавливает и повышает истощенные уровни нейротрансмиттеров, представляющих интерес, а именно 5-HT, DA, NE и ГАМК, которые были вовлечены в возникновение депрессии. Этот конкретный механистический атрибут пробиотика был уподоблен механизму, в котором некоторые антидепрессанты работают с сопоставимой эффективностью [36,85,86, 87,88, 89,90,91,92]. Роль пробиотиков в ослаблении преувеличенной оси HPA, связанной с депрессией, в основном наблюдалась через подавление уровня кортизола, биомаркера стресса у людей, уровня кортизона у животных [34,35,39,93,94,95] и изменения в нейромедиаторной схеме, включающей ось HPA [87,96,97,98]. В настоящее время нет исследований, в которых исключительно изучался бы эпигенетический механизм пробиотиков при депрессии, тем не менее, регуляция экспрессии BDNF и ингибирования гистондеацетилазы (HDAC) бутиратом, продуцируемым пробиотиками, демонстрирует возможный эпигенетический потенциал пробиотиков в контексте депрессии [58,99,100,101].

5.1. Воспаление
Воспаление, влияющее на центральную нервную систему (ЦНС) через иммунную активацию, является одним из патогенетических механизмов, участвующих в возникновении депрессии. Провоспалительные цитокины образуют периферию и являются основой нейровоспаления при депрессии, способные нарушать регуляторные и сигнальные механизмы мозга, включающие поведенческие и эмоциональные аспекты. Было обнаружено, что интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) значительно повышены у пациентов с МДД [102,103,104]. Нарушенная проницаемость кишечника, которая часто ассоциируется с депрессией, может быть одним из факторов, способствующих повышению уровня провоспалительных цитокинов. Это согласуется с гипотезой дырявой кишки, которая повествует о порочном круге взаимодействия между микробиотой кишечника, ЦНС и периферией в активации воспалительных реакций [103,105,106,107]. Одним из предложенных механизмов, при которых провоспалительные цитокины индуцируют депрессивные симптомы, является активация фермента индолеамин 2,3-диоксигеназы (IDO), который облегчает метаболическое расщепление триптофана (TRP) на кинуренин (KYN) [108]. Повышенный плазменный KYN и соотношение KYN / TRP положительно коррелировали с тяжестью депрессивных симптомов. Повышение уровня KYN в плазме также было связано с суицидальным поведением, в то время как снижение уровня было связано с улучшением когнитивных функций у пациентов с MDD [32,109,110,111,112].
Пробиотики опосредуют свои противовоспалительные эффекты через модуляцию провоспалительных цитокинов, регуляцию активности IDO и восстановление проницаемости кишечника. Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium infantis и Bifidobacterium adolescentis являются примерами пробиотиков, которые оказывают противовоспалительные эффекты, которые потенциально могут облегчить симптомы депрессии [41,103]. Введение L. reuteri улучшало депрессивные симптомы у мышей путем восстановления популяции лактобацилл и обращения вспять вызванного стрессом изменения микробной перекиси водорода (H2o2), участвующий в ингибировании активности IDO и уровней KYN в плазме крови [82]. L. reuteri также опосредует противовоспалительный эффект, стимулируя секрецию микробного гистамина, который подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, участвующих в активации IDO [81,83,113]. У мышей, получавших B. infantis, было обнаружено снижение концентрации TRP в плазме и подавление активности IDO [40]. Как B. infantis, так и B. adolescentis были связаны со снижением концентрации IL-6 в плазме крови [37,40]. Пробиотик Lactobacillus plantarum продемонстрировал антидепрессивный эффект у мышей и взрослых с депрессией [33,87] он участвует в смягчении воспаления за счет снижения регуляции IL-6 и TNF-α и значительного восстановления проницаемости кишечника и популяции лактобацилл [33,84]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании введение L. plantarum значительно снижало уровень KYN в плазме крови, что коррелировало с улучшением когнитивных функций у пациентов с МДД [32]. L. plantarum также укрепляет кишечный барьер и модулирует кишечную микробиоту за счет производства бутирата и бактерий, продуцирующих бутират (например, Lactobacillus, Bacteroidetes и Roseburia) [84,87]. Известно, что пробиотик Faecalibacterium prausnitzii обладает антидепрессивным эффектом благодаря своей способности продуцировать обилие бутирата и снижать уровень IL-6 [38]. Бутират, короткоцепочечная жирная кислота (SCFA), продуцируемая кишечной микробиотой, придает защитную роль проницаемости кишечника и оказывает противовоспалительное действие на различные органы, включая мозг [114]. Было продемонстрировано, что бутират уменьшает симптомы депрессии и сравнивается с антидепрессантом [58].

5.2. Нейротрансмиттеры (серотонин (5-НТ), дофамин (DA), норадреналин (NE), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК))
Нейротрансмиттеры (нейромедиаторы) 5-HT, DA, NE и ГАМК были вовлечены в патофизиологию депрессии. Данные нейротрансмиттеры являются либо кишечными, либо мозговыми, играют важную роль в системном гомеостазе и регуляции развития и пластичности нервных цепей. Истощение любого из этих нейротрансмиттеров способствует развитию различных нервно-психических расстройств, включая депрессию. Большинство антидепрессантов работают путем восстановления уровней моноаминовых нейротрансмиттеров (т. Е. 5-HT, DA и NE) [115,116,117,118]. Микробиота кишечника участвует в модуляции нейротрансмиттеров через нервные, гуморальные или иммунно-опосредованные пути. Было обнаружено, что дисрегуляция и изменение микробиоты кишечника нарушают работу нейротрансмиттеров [117,119]. Блуждающий нерв является одним из важнейших медиаторов между кишечником и мозгом через нервный путь, который участвует в регуляции нейротрансмиттеров кишечной микробиотой [97,115].

Пробиотики видов Lactobacillus и Bifidobacterium являются наиболее известными усилителями нейротрансмиттеров, которые опосредуют антидепрессивный эффект, производя различные нейротрансмиттеры, включая 5-HT, DA, NE и ГАМК [41,90]. Механизм некоторых пробиотиков был уподоблен механизму антидепрессантов в классе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), которые включают 5-HT и нейротрофический фактор мозга (BDNF). 5-HT и BDNF корегулируют друг другом, опосредуя свои физиологические роли в регуляции развития и пластичности нервных цепей. 5-HT стимулирует экспрессию BDNF, в то время как BDNF способствует нейрогенезу и выживанию нейронов 5-HT. Нарушение сигнального механизма 5-HT–BDNF было вовлечено в патофизиологию депрессии [120,121]. Lactobacillus helveticus и циталопрам, антидепрессант класса SSRI, на моделях грызунов продемонстрировали аналогичные результаты повышения уровня 5-НТ с антидепрессивными эффектами. В том же исследовании также был продемонстрирован восстановленный уровень NE, который также коррелировал с улучшением когнитивных результатов на моделях грызунов [85]. В другом исследовании с участием мышей-моделей с депрессией, индуцированной кортикостероном, Lactobacillus paracasei продемонстрировал аналогичные результаты, которые были сопоставимы с эффективностью флуоксетина, СИОЗС [36]. Эти пробиотики повышают регуляцию системы 5-HT-BDNF для опосредования антидепрессивного эффекта путем вовлечения различных нейронных и иммунно-опосредованных гуморальных путей в MGBA [41]. С точки зрения NE, было показано, что пробиотик B. infantis повышает уровни NE, одновременно снижая уровень IL-6 у депрессивных мышей [86]. B. infantis способен влиять на центральную систему NE через иммунно-опосредованный гуморальный путь без вовлечения блуждающего нерва, в отличие от L. helveticus, чей антидепрессивный эффект прекращался с ваготомией [хирургическая процедура, заключающаяся в рассечении основного ствола или ветви блуждающего нерва] [122,123]. DA играет ключевую роль в схемах, связанных с вознаграждением и его дисрегуляция была связана с ангедонией, которая является одним из основных симптомов MDD [124]. Было обнаружено, что пробиотик L. plantarum опосредует антидепрессивный эффект путем повышения уровня DA и подавления экспрессии моноаминоксидазы A (MAO-A) на мышиных моделях [87,88]. Ингибирование МАО уменьшает деградацию DA и нормализует преувеличенную ось HPA [87]. Известно, что селективные ингибиторы МАО-А являются эффективными клиническими антидепрессантами [125]. С точки зрения ГАМК, штаммы бифидобактерий были определены как наиболее эффективные ГАМК-продуцирующие кишечные бактерии в исследовании с участием 135 штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium, полученных из кишечника человека [89]. В своем последовательном исследовании пробиотики Lactobacillus plantarum и Bifidobacterium adolescentis, были признаны наиболее эффективными ГАМК-продуцентами с антидепрессивным потенциалом, уменьшали депрессивное поведение у моделях мышей с эффективностью, сопоставимой с флуоксетином [90]. 

5.3. Гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая ось (HPA)
Стресс является одним из основных факторов риска развития MDD. Воздействие хронического стресса оказывает существенное влияние на микробный состав кишечника и ось HPA [126,127]. Стресс активирует ось HPA, которая в конечном итоге стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (т. е. кортизола у людей и кортикостерона у животных) из коры надпочечников в ответ на стимуляцию адренокортикотрофным гормоном (АКТГ) из передней доли гипофиза. Повышенные циркуляторные глюкокортикоиды ингибируют секрецию гипоталамусом кортикотрофин-рилизинг-гормона (CRH) и вазопрессина, устанавливая цепь отрицательной обратной связи. С другой стороны, стресс-индуцированный дисбактериоз кишечника усугубляет воспаление и проницаемость кишечника и стимулирует высвобождение провоспалительных цитокинов, которые дополнительно активируют ось HPA. Этот порочный круг воспаления и активации оси HPA с участием MGBA продлевается постоянным присутствием стимула в форме хронического стресса, что делает иммунную систему нечувствительной к ингибирующим сигналам глюкокортикоидов и нарушает цепь отрицательной обратной связи. Устойчиво повышенные циркуляторные глюкокортикоиды и провоспалительные цитокины также десенсибилизируют и подавляют центральные цепи нейротрансмиттеров и нарушают ингибирующий механизм нейротрансмиттеров, прежде всего ГАМК, на нейронах CRH гипоталамического паравентрикулярного ядра, оказывая неблагоприятное воздействие на системы нейротрансмиттеров мозга, хотя точный механизм, с помощью которого нейротрансмиттеры влияют на ось HPA, остается неясным. Преувеличенный ответ оси HPA с дисфункциональной системой отрицательной обратной связи и усиленные воспалительные реакции были тесно связаны с биологической этиологией депрессии. Это перекликается с часто сообщаемыми повышенными уровнями кортизола, CRH и АКТГ и провоспалительных цитокинов у пациентов с MDD [41,115,128,129,130,131].

Учитывая многочисленные ловушки в MGBA, связанные с осью HPA, пробиотики играют как прямую, так и косвенную роль в ослаблении или нормализации гиперактивности оси HPA посредством восстановления дисбактериоза кишечника и проницаемости и модуляции нейротрансмиттеров [116]. Восстановление повышенного уровня кортизола является одним из основных параметров нормализации оси HPA. Введение пробиотика L. rhamnosus смягчало депрессивное поведение на мышиных моделях за счет снижения уровня кортикостерона в плазме крови, вызванного стрессом [39]. L. rhamnosus было обнаружено, что он изменяет экспрессию центральных ГАМК-рецепторов и повышает уровень ГАМК, что может быть связано с его возможным влиянием на понижающую регуляцию оси HPA через нервный путь (т. е. блуждающий нерв) для оказания антидепрессивного эффекта [97,98]. Введение L. plantarum на моделях депрессивных мышей показало снижение уровня МАО и повышение уровня DA и его метаболитов с антидепрессивными эффектами [87,96]. Избыточные глюкокортикоиды гиперстимулируют ферментативную активность МАО, которая участвует в деградации моноаминовых нейротрансмиттеров; таким образом, предполагается, что L. plantarum регулирует схему DA и ось HPA путем модуляции глюкокортикоид-индуцированной активации МАО [41,132]. В мышиных моделях, подвергнутых хроническому стрессу, комбинированные пробиотики L. Helveticus и Bifidobacterium longum значительно улучшилось депрессивное поведение, снизился уровень кортикостерона, предотвращено вызванное стрессом снижение нейрогенеза гиппокампа норадреналина и восстановлен кишечный барьер. Снижение уровня кортизола было связано с ослаблением гиперактивности оси HPA [95]. Последовательно, в клинических испытаниях комбинированных пробиотиков L. Helveticus и B. longum, клиническая депрессия и результаты настроения были значительно улучшены у пациентов с МДД и здоровых добровольцев, соответственно, со снижением уровня кортизола в моче в конце пробиотических испытаний [34,93]. У людей введение Lactobacillus casei у людей со стрессом снижало уровень кортизола в слюнных железах и облегчало стресс, а также абдоминальную дисфункцию [35].

5.4. Эпигенетический механизм
Эпигенетические механизмы, которые включают интеграцию сигналов окружающей среды для модификации экспрессии генов, независимо от изменений в фактической последовательности ДНК, раскрывают еще одно измерение гипотетического понимания динамического взаимодействия между микробиотой кишечника и геномом хозяина в MGBA. Широко изученные эпигенетические механизмы, включая метилирование ДНК, модификации гистонового хвоста и некодирующие рибонуклеиновые кислоты (РНК), индуцируют наследуемые изменения в экспрессии генов хозяина. Модификации ДНК и гистонов опосредованы ферментами, которые могут либо ингибировать, либо стимулировать экспрессию генов [13,133,134]. Постулируется, что микробиота кишечника регулирует эти эпигенетические модификации через свои метаболиты (SCFAs; бутират, ацетат, пропионат), либо через прямое ингибирование ферментов, либо через изменение доступности субстратов, необходимых для ферментативной активности [135].
В контексте области психического здоровья понятно, что кишечная микробиота в первую очередь оказывает эпигенетические эффекты в MGBA, вовлекая ключевые гены в ЦНС через их метаболиты (SCFAS, главным образом бутират), которые в конечном итоге влияют на поведенческие результаты [133]. Любой значительный дисбактериоз кишечника отрицательно влияет на эпигенетическую активность прямо или косвенно на уровне генома хозяина, которая, как известно, является длительной, но обратимой. Таким образом, пробиотики используются для модуляции микробиоты кишечника и восстановления эпигенетических изменений аналогично микробиоте кишечника, что в конечном итоге приводит к полезным поведенческим результатам [133,136]. Регуляция экспрессии BDNF и ингибирование HDAC бутиратом являются возможными эпигенетическими механизмами пробиотиков в опосредовании антидепрессивного эффекта. HDAC-опосредованное эпигенетическое изменение на хвостах гистонов регулирует ацетилирование гистонов и доступность хроматина. Измененные уровни ацетилирования гистонов и HDAC наблюдались в гиппокампе животных моделей стресс-индуцированной депрессии [137,138,139]. И наоборот, введение ингибиторов HDAC ослабляло депрессивное поведение и нормализовало эпигенетические изменения, способствуя усилению регуляции ацетилирования гистонов [99,140,141,142,143]. Бутират является одним из мощных ингибиторов HDAC. Было показано, что введение бутирата не только смягчает антидепрессивные эффекты, но также способствует ацетилированию гистонов гиппокампа и экспрессии BDNF, а также уменьшает воспаление кишечника [58,99,100,101]. Пробиотики L. plantarum, B. infantis, Clostridium butyricum и F. prausnitzii являются бутират-продуцирующими пробиотиками, которые, как было показано, улучшают депрессивное поведение в моделях мышей [38,41,87, 144,145]. L. plantarum и B. infantis также увеличивают продукцию бактерий, продуцирующих бутират, в то время как повышенная экспрессия BDNF наблюдалась при лечении B. infantis и C. butyricum [87,144,145]. Лечение F. prausnitzii на моделях депрессивных мышей повышало уровень бутирата и снижало уровень IL-6, что было связано с его способностью восстанавливать барьерную функцию кишечника и опосредовать противовоспалительные эффекты [38]. Противовоспалительные эффекты F. prausnitzii были особенно приписаны бутирату, который производит и подавляет провоспалительные цитокины путем ингибирования HDAC1 у крыс с индуцированным колитом [146].

Обзор антидепрессивных механизмов пробиотиков проиллюстрирован на рисунке 1.

Иллюстрация потенциальных антидепрессивных механизмов пробиотиков, в основном связанных с модуляцией кишечной микробиоты. Восстановление дисбактериоза кишечника, воспаления и дисфункции кишечного барьера подавляет воспаление с участием пути TRP / KYN, который вовлечен в депрессию, и разрывает порочные циклы, включающие воспаление, ось HPA и постоянный стимул в виде хронического стресса. Пробиотики способствуют синтезу нейротрансмиттеров прямо или косвенно путем повышения уровня BDNF и / или снижения уровня МАО для опосредования антидепрессивных эффектов. Пробиотики ослабляют преувеличенную ось HPA, вовлеченную в депрессию, путем снижения уровня кортизола, провоспалительных цитокинов и восстановления нейромедиаторных цепей с участием нейротрансмиттеров ГАМК и ДА. Эпигенетический механизм в основном включает пробиотики, продуцирующие бутират, которые ингибируют HDAC и способствуют ацетилированию гистонов, одновременно повышая экспрессию BDNF. Триптофан (TRP); кинуренин (KYN); Индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO); Серотонин (5-HT); Дофамин (DA); Норадреналин (NE); Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК); Нейротрофический фактор мозга (BDNF); моноаминоксидаза (MAO); Перекись водорода (H2O2); Короткоцепочечная жирная кислота (SCFA); гистондеацетилаза (HDAC); интерлейкин-6 (IL-6); Фактор некроза опухоли-α (TNF-α).


6. Обсуждение
Сложная и гетерогенная [разнородная] природа психического расстройства с множественными правдоподобными этиопатологиями, безусловно, налагает проблемы как с научной, так и с клинической точки зрения. Гетерогенность, наблюдаемая при психических расстройствах, возможно, объясняется разнообразием и высокой индивидуализацией микробных паттернов в человеческой популяции [43]. Динамический характер профиля микробиоты человека, который развивается на протяжении всей жизни человека из-за различных экологических и биологических факторов, вызывает вопросы, касающиеся потенциала пробиотиков для компенсации таких влияний при оказании его долгосрочных преимуществ [44]. Парадоксально, но та же гибкая природа микробиоты человека способствовала разработке терапевтической модуляции с использованием пробиотиков.

В контексте депрессии потенциал пробиотиков был исследован механистическим отношением к возможным этиопатологиям, связанным с депрессией. Хотя клинические исследования в значительной степени ограничены, и при тестировании на человеческих моделях могут возникать расхождения, доступные доклинические исследования дали существенный фон для оправдания дальнейшего расширения исследований пробиотиков на людях. Нейротрансмиттеры, HPA-ось и участие эпигенома в развитии депрессии позволяют использовать пробиотики для оказания терапевтического эффекта путем модуляции кишечной микробиоты в MGBA. Однако стоит отметить, что причинно-следственная связь депрессии с этими возможными патологиями все еще обсуждается, и гетерогенность депрессивных симптомов не может быть объяснена с помощью одной модели или гипотетического механизма [147]. Таким образом, множественные терапевтические эффекты, производимые одним пробиотическим штаммом (т. е. B. infantis, L. helveticus, L. rhamnosus) или комбинация пробиотических штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium может дать значительные преимущества в лечении депрессивного расстройства [31,41]. Эпигенетический механизм дает обнадеживающее представление о возможных долгосрочных преимуществах, вызванных пробиотиками; однако существует нехватка исследований, доступных для вывода об эпигенетическом потенциале пробиотиков при депрессии.

Некоторые проблемы и проблемы, связанные с клиническим лечением депрессии, являются важными аспектами, которые нельзя упускать из виду, чтобы подчеркнуть преимущества пробиотиков по сравнению с традиционным лечением депрессии. Клинически депрессивные пациенты в основном курируются в амбулаторных условиях, особенно в легких и умеренных категориях MDD. Антидепрессанты являются наиболее часто назначаемым классом лекарств с СИОЗС в качестве первой линии предпочтительных антидепрессантов [148]. Механизм, с помощью которого работают антидепрессанты заложил основу для развития моноаминовой гипотезы. В течении десятилетий моноаминовая гипотеза, предполагающая недостаточность в цепи нейротрансмиссии с участием моноаминовых нейротрансмиттеров, преобладала в качестве правдоподобного механизма возникновения депрессии, следовательно, монополизация антидепрессантов в ее лечении [149]. Однако антидепрессанты, по-видимому, эффективны только у 46-60% пациентов [131]. Исследования показали, что пациенты, которые показали улучшение с использованием антидепрессантов, в основном были результатом эффектов плацебо, а эффекты антидепрессантов были неспецифичными. Кроме того, уровень самоубийств и риски были сходны между пациентами, получавшими антидепрессанты и плацебо [150]. Сужение антидепрессантов является нормой, с помощью которой антидепрессанты прекращаются [148]. Однако отсутствие руководящих принципов по прекращению приема антидепрессантов и эффектов отмены, связанных с резким или резким прекращением приема, было еще одним тревожным фактором [151,152]. Систематический обзор эффектов отмены антидепрессантов показал, что средневзвешенное значение 56% пациентов испытывают эффекты отмены при резком или суженном прекращении приема антидепрессантов в течение различной продолжительности от 6 недель до нескольких месяцев. Побочные эффекты, связанные с длительным применением антидепрессантов, включая увеличение веса, повышенную зависимость, частоту рецидивов и риск смертности, также были выделены в качестве основных проблем [152]. Использование СИОЗС также было связано с вредными побочными эффектами у 46-60% пациентов, которые включают снижение сексуальной функции, суицидальность, апатию и зависимость [153].

Хотя большинство доклинических исследований и некоторые клинические исследования продемонстрировали эффективность пробиотиков в качестве самостоятельного лечения депрессивных расстройств, один из недавних метаанализов пробиотического вмешательства в клиническую депрессию пришел к выводу, что пробиотики лучше всего использовать в качестве дополнения к антидепрессантам, а не в качестве самостоятельного лечения [25]. В качестве дополнения к антидепрессантам пробиотики могут быть использованы для решения конкретных симптомов депрессии. Например, ГАМК-продуцирующие пробиотики были связаны с улучшением бессонницы [155]. Пробиотики L. plantarum, L. paracasei, B. infantis и B. breve участвуют в модуляции системы DA, могут быть эффективными при лечении ангедонии [41]. С точки зрения продолжительности пробиотического вмешательства значительные полезные эффекты пробиотиков у людей наблюдались после 4 недель введения [156,157]. Прекращение пробиотического вмешательства не требует сужения, и ни в одном исследовании до настоящего времени не сообщалось о каких-либо эффектах отмены. Самое главное, что пробиотики, как правило, безопасны, и до сих пор не сообщалось о вредных побочных эффектах. Кроме того, отсутствие стигмы связано с использованием пробиотиков, и их потребление также может способствовать улучшению общего состояния здоровья [26,157,158,159].

И последнее, но не менее важное, что касается пандемии COVID-19, в последнее время возросшая распространенность депрессии в обществе стала огромной проблемой. Один из недавних метаанализов двенадцати крупных исследований, опубликованных в период с января 2020 года по май 2020 года, показал семикратное увеличение общей распространенности депрессии среди населения в целом во время вспышки COVID-19 по сравнению с последней оценкой глобальной распространенности депрессии, основанной на данных о глобальном бремени болезней в 2017 году [160]. Влияние пандемии на психическое здоровье населения в целом неизмеримо и налагает огромное бремя на здравоохранение во всем мире. В таких обстоятельствах безрецептурное вмешательство, такое как пробиотики, становится более актуальным и ценным, особенно при депрессии, вызванной стрессом [30,158].

7. Выводы
Вне всякого сомнения, что пробиотики играют полезную роль и потенциал в области психического здоровья. Различные механизмы пробиотиков перекрываются с возможными патофизиологическими путями при депрессии, которые могут извлечь выгоду из пробиотической модуляции микробиоты в MGBA. Механистическая роль и потенциал пробиотиков, которые в значительной степени основаны на гипотетических связях, основанных на результатах доклинических исследований, требуют более интенсивного исследовательского вклада, основанного на исследованиях на людях, чтобы оправдать правдоподобность и обоснованность их предлагаемых полезных свойств.

Список литературы:
 Вегенер Г. "Пусть пища будет твоим лекарством, а медицина - твоей пищей’: Гиппократ пересматривается. Acta Neuropsychiatr. 2014;26:1-3. doi: 10.1017/neu.2014.3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Integrative H., Proctor L.M., Creasy H.H., Fettweis J.M., Lloyd-Price J., Mahurkar A., Zhou W., Buck G.A., Snyder M.P., Strauss J.F., III The integrative human microbiome project. Природа. 2019;569: 641-648. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
 Гилберт Дж.А., Блейзер М.Дж., Капорасо Дж.Г., Янссон Дж.К., Линч С.В., Найт Р. Современное понимание микробиома человека. Nat. Med. 2018;24:392-400. doi: 10.1038/ nm.4517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lau A.W.Y., Tan L.T.-H., Ab Mutalib N.-S., Wong S.H., Letchumanan V., Lee L.-H. Химия микробиома кишечника в здоровье и болезнях. Prog. Микробы Mol. Biol. 2021;4:1-40. doi: 10.36877/pmmb.a0000175. [CrossRef] [Google Scholar]
 Du Toit A. The gut microbiome and mental health. Nat. Rev. Microbiol. 2019;17:196. doi: 10.1038/s41579-019-0163-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Johnson D., Letchumanan V., Thurairajasingam S., Lee L.-H. A revolutionizing approach to autism spectrum disorder using the microbiome. Nutrients. 2020;12:1983. doi: 10.3390/nu12071983. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lee L.-H., Letchumanan V., Tan L.T.-H., Ser H.-L., Law J.W.-F. Gut-skin axis: Decoding the link between the gut microbiome and hives. Gut. 2020;9:A17–A18. [Google Scholar]
 Lee L.-H., Law J.W.-F., Tan L.T.-H., Ser H.-L., Letchumanan V. Budding association between gut microbiome in the development of Myasthenia Gravis. Gut. 2020;69:A17–A18. [Google Scholar]
 Collado M.C., Rautava S., Aakko J., Isolauri E., Salminen S. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci. Rep. 2016;6:1–13. doi: 10.1038/srep23129. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Jiménez E., Marín M.L., Martín R., Odriozola J.M., Olivares M., Xaus J., Fernández L., Rodríguez J.M. Is meconium from healthy newborns actually sterile? Res. Microbiol. 2008;159:187–193. doi: 10.1016/j.resmic.2007.12.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lee L.-H., Wong S.H., Chin S.-F., Singh V., Ab Mutalib N.-S. Human Microbiome: Symbiosis to Pathogenesis. Front. Microbiol. 2021;12:605783. doi: 10.3389/fmicb.2021.605783. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lee J.K.-F., Hern Tan L.T., Ramadas A., Ab Mutalib N.-S., Lee L.-H. Exploring the Role of Gut Bacteria in Health and Disease in Preterm Neonates. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020;17:6963. doi: 10.3390/ijerph17196963. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Louwies T., Johnson A.C., Orock A., Yuan T., Greenwood-Van Meerveld B. The microbiota-gut-brain axis: An emerging role for the epigenome. Exp. Biol. Med. 2020;245:138–145. doi: 10.1177/1535370219891690. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ser H.-L., Letchumanan V., Goh B.-H., Wong S.H., Lee L.-H. The Use of Fecal Microbiome Transplant in Treating Human Diseases: Too Early for Poop? Front. Microbiol. 2021;12 doi: 10.3389/fmicb.2021.519836. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Azad M., Kalam A., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic species in the modulation of gut microbiota: An overview. BioMed Res. Int. 2018;2018:9478630. doi: 10.1155/2018/9478630. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Chen Y.S., Lin Y.L., Jan R.L., Chen H.H., Wang J.Y. Randomized placebo-controlled trial of lactobacillus on asthmatic children with allergic rhinitis. Pediatr. Pulmonol. 2010;45:1111–1120. doi: 10.1002/ppul.21296. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ishaque S.M., Khosruzzaman S., Ahmed D.S., Sah M.P. A randomized placebo-controlled clinical trial of a multi-strain probiotic formulation (Bio-Kult®) in the management of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol. 2018;18:1–12. doi: 10.1186/s12876-018-0788-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Kazemi A., Noorbala A.A., Azam K., Eskandari M.H., Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clin. Nutr. 2019;38:522–528. doi: 10.1016/j.clnu.2018.04.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Kobyliak N., Falalyeyeva T., Mykhalchyshyn G., Kyriienko D., Komissarenko I. Effect of alive probiotic on insulin resistance in type 2 diabetes patients: Randomized clinical trial. Diabetes Metab. Syndr. Clin. Res. Rev. 2018;12:617–624. doi: 10.1016/j.dsx.2018.04.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lee J.-Y., Chu S.-H., Jeon J.Y., Lee M.-K., Park J.-H., Lee D.-C., Lee J.-W., Kim N.-K. Effects of 12 weeks of probiotic supplementation on quality of life in colorectal cancer survivors: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Dig. Liver Dis. 2014;46:1126–1132. doi: 10.1016/j.dld.2014.09.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lei M., Guo C., Wang D., Zhang C., Hua L. The effect of probiotic Lactobacillus casei Shirota on knee osteoarthritis: A randomised double-blind, placebo-controlled clinical trial. Benef. Microbes. 2017;8:697–703. doi: 10.3920/BM2016.0207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Szulińska M., Łoniewski I., Van Hemert S., Sobieska M., Bogdański P. Dose-dependent effects of multispecies probiotic supplementation on the lipopolysaccharide (LPS) level and cardiometabolic profile in obese postmenopausal women: A 12-week randomized clinical trial. Nutrients. 2018;10:773. doi: 10.3390/nu10060773. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Capuco A., Urits I., Hasoon J., Chun R., Gerald B., Wang J.K., Ngo A.L., Simopoulos T., Kaye A.D., Colontonio M.M. Gut microbiome dysbiosis and depression: A comprehensive review. Curr. Pain Headache Rep. 2020;24:1–14. doi: 10.1007/s11916-020-00871-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Nguyen T.T., Kosciolek T., Eyler L.T., Knight R., Jeste D.V. Обзор и систематический обзор исследований микробиома при шизофрении и биполярном расстройстве. J. Психиатр. Res. 2018;99:50-61. doi: 10.1016/j.jpsychires.2018.01.013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Николова В.Л., Клир А.Дж., Янг А.Х., Стоун Дж.М. Обновленный обзор и метаанализ пробиотиков для лечения клинической депрессии: дополнение против Автономное лечение. J. Clin. Med. 2021;10:647. doi: 10.3390/jcm10040647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Уоллес К.Дж., Фостер Дж.А., Соарес К.Н., Милев Р.В. Влияние пробиотиков на симптомы депрессии: протокол двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Нейропсихобиология. 2020;79: 108-116. doi: 10.1159/000496406. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Амирани Э., Миладжерди А., Мирзаей Х., Джамилиан Х., Мансурния М.А., Халлайзаде Дж., Гадери А. Влияние добавок пробиотиков на психическое здоровье, биомаркеры воспаления и окислительного стресса у пациентов с психическими расстройствами: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Дополнение. Ther. Med. 2020;49:102361. doi: 10.1016/j.ctim.2020.102361. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Genedi M., Janmaat I.E., Haarman B.B.C., Sommer I.E. Дисрегуляция оси кишечник–мозг при шизофрении и биполярном расстройстве: пробиотические добавки как поддерживающее лечение при психических расстройствах. Curr. Opin. Психиатрия. 2019;32:185-195. doi: 10.1097/YCO.0000000000000499. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Загорска А., Марцинковска М., Джамрозик М., Вишневска Б., Пашко П. От пробиотиков к психобиотикам – ось кишечник-мозг при психических расстройствах. Benef. Микробы. 2020;11:717-732. doi: 10.3920/BM2020.0063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Chao L., Liu C., Sutthawongwadee S., Li Y., Lv W., Chen W., Yu L., Zhou J., Guo A., Li Z. Влияние пробиотиков на депрессивные или тревожные переменные у здоровых участников в стрессовых условиях или с диагнозом депрессии или тревоги: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Фронт. Neurol. 2020;11:421. doi: 10.3389/fneur.2020.00421. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Goh K.K., Liu Y.-W., Kuo P.-H., Chung Y.-C.E., Lu M.-L., Chen C.-H. Effect of probiotics on depressive symptoms: A meta-analysis of human studies. Psychiatry Res. 2019;282:112568. doi: 10.1016/j.psychres.2019.112568. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Rudzki L., Ostrowska L., Pawlak D., Małus A., Pawlak K., Waszkiewicz N., Szulc A. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213–222. doi: 10.1016/j.psyneuen.2018.10.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lew L.-C., Hor Y.-Y., Yusoff N.A.A., Choi S.-B., Yusoff M.S., Roslan N.S., Ahmad A., Mohammad J.A., Abdullah M.F.I., Zakaria N. Probiotic Lactobacillus plantarum P8 alleviated stress and anxiety while enhancing memory and cognition in stressed adults: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Clin. Nutr. 2019;38:2053–2064. doi: 10.1016/j.clnu.2018.09.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Kazemi A., Noorbala A.A., Azam K., Djafarian K. Effect of prebiotic and probiotic supplementation on circulating pro-inflammatory cytokines and urinary cortisol levels in patients with major depressive disorder: A double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial. J. Funct. Foods. 2019;52:596–602. doi: 10.1016/j.jff.2018.11.041. [CrossRef] [Google Scholar]
 Kato-Kataoka A., Nishida K., Takada M., Kawai M., Kikuchi-Hayakawa H., Suda K., Ishikawa H., Gondo Y., Shimizu K., Matsuki T. Fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota preserves the diversity of the gut microbiota and relieves abdominal dysfunction in healthy medical students exposed to academic stress. Appl. Environ. Microbiol. 2016;82:3649–3658. doi: 10.1128/AEM.04134-15. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Wei C.-L., Wang S., Yen J.-T., Cheng Y.-F., Liao C.-L., Hsu C.-C., Wu C.-C., Tsai Y.-C. Antidepressant-like activities of live and heat-killed Lactobacillus paracasei PS23 in chronic corticosterone-treated mice and possible mechanisms. Brain Res. 2019;1711:202–213. doi: 10.1016/j.brainres.2019.01.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Jang H.-M., Lee K.-E., Kim D.-H. The preventive and curative effects of Lactobacillus reuteri NK33 and Bifidobacterium adolescentis NK98 on immobilization stress-induced anxiety/depression and colitis in mice. Nutrients. 2019;11:819. doi: 10.3390/nu11040819. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Hao Z., Wang W., Guo R., Liu H. Faecalibacterium prausnitzii (ATCC 27766) has preventive and therapeutic effects on chronic unpredictable mild stress-induced depression-like and anxiety-like behavior in rats. Psychoneuroendocrinology. 2019;104:132–142. doi: 10.1016/j.psyneuen.2019.02.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 McVey Neufeld K.-A., Kay S., Bienenstock J. Mouse strain affects behavioral and neuroendocrine stress responses following administration of probiotic Lactobacillus rhamnosus JB-1 or traditional antidepressant fluoxetine. Front. Neurosci. 2018;12:294. doi: 10.3389/fnins.2018.00294. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., Bienenstock J., Dinan T.G. The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J. Psychiatr. Res. 2008;43:164–174. doi: 10.1016/j.jpsychires.2008.03.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Yong S.J., Tong T., Chew J., Lim W.L. Antidepressive mechanisms of probiotics and their therapeutic potential. Front. Neurosci. 2020;13:1361. doi: 10.3389/fnins.2019.01361. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Halloran K., Underwood M.A. Probiotic mechanisms of action. Early Hum. Dev. 2019;135:58–65. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2019.05.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Hayes C.L., Peters B.J., Foster J.A. Microbes and mental health: Can the microbiome help explain clinical heterogeneity in psychiatry? Front. Neuroendocrinol. 2020;58:100849. doi: 10.1016/j.yfrne.2020.100849. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Gerber G.K. The dynamic microbiome. FEBS Lett. 2014;588:4131–4139. doi: 10.1016/j.febslet.2014.02.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 McEwen B., Fenasse R. Probiotics and depression: ‘The link between the microbiome-gut-brain axis and digestive and mental health’ J. Aust. Tradit. -Med. Soc. 2019;25:127. [Google Scholar]
 Zucko J., Starcevic A., Diminic J., Oros D., Mortazavian A.M., Putnik P. Probiotic–friend or foe? Curr. Opin. Food Sci. 2020;32:45–49. doi: 10.1016/j.cofs.2020.01.007. [CrossRef] [Google Scholar]
 Zendeboodi F., Khorshidian N., Mortazavian A.M., da Cruz A.G. Probiotic: Conceptualization from a new approach. Curr. Opin. Food Sci. 2020;32:103–123. doi: 10.1016/j.cofs.2020.03.009. [CrossRef] [Google Scholar]
 Gasbarrini G., Bonvicini F., Gramenzi A. Probiotics history. J. Clin. Gastroenterol. 2016;50:S116–S119. doi: 10.1097/MCG.0000000000000697. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 McFarland L.V. From yaks to yogurt: The history, development, and current use of probiotics. Clin. Infect. Dis. 2015;60:S85–S90. doi: 10.1093/cid/civ054. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 AFRC R.F. Probiotics in man and animals. J. Appl. Bacteriol. 1989;66:365–378. doi: 10.1111/j.1365-2672.1989.tb05105.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein D.J., Pot B., Morelli L., Canani R.B., Flint H.J., Salminen S. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014;11:506–514. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Dinan T.G., Stanton C., Cryan J.F. Psychobiotics: A novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry. 2013;74:720–726. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Zhang L., Li N., Caicedo R., Neu J. Alive and dead Lactobacillus rhamnosus GG decrease tumor necrosis factor-α–induced interleukin-8 production in caco-2 cells. J. Nutr. 2005;135:1752–1756. doi: 10.1093/jn/135.7.1752. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lopez M., Li N., Kataria J., Russell M., Neu J. Live and ultraviolet-inactivated Lactobacillus rhamnosus GG decrease flagellin-induced interleukin-8 production in Caco-2 cells. J. Nutr. 2008;138:2264–2268. doi: 10.3945/jn.108.093658. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ostad S., Salarian A., Ghahramani M., Fazeli M., Samadi N., Jamalifar H. Live and heat-inactivated lactobacilli from feces inhibit Salmonella typhi and Escherichia coli adherence to Caco-2 cells. Folia Microbiol. 2009;54:157–160. doi: 10.1007/s12223-009-0024-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ouwehand A. A review of dose-responses of probiotics in human studies. Benef. Microbes. 2017;8:143–151. doi: 10.3920/BM2016.0140. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Oniszczuk A., Oniszczuk T., Gancarz M., Szymańska J. Role of gut microbiota, probiotics and prebiotics in the cardiovascular diseases. Molecules. 2021;26:1172. doi: 10.3390/molecules26041172. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Sun J., Wang F., Hong G., Pang M., Xu H., Li H., Tian F., Fang R., Yao Y., Liu J. Antidepressant-like effects of sodium butyrate and its possible mechanisms of action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress. Neurosci. Lett. 2016;618:159–166. doi: 10.1016/j.neulet.2016.03.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Rogers G., Keating D., Young R., Wong M., Licinio J., Wesselingh S. From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: Mechanisms and pathways. Mol. Psychiatry. 2016;21:738–748. doi: 10.1038/mp.2016.50. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Principi N., Cozzali R., Farinelli E., Brusaferro A., Esposito S. Gut dysbiosis and irritable bowel syndrome: The potential role of probiotics. J. Infect. 2018;76:111–120. doi: 10.1016/j.jinf.2017.12.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 de Oliveira G.L.V., Leite A.Z., Higuchi B.S., Gonzaga M.I., Mariano V.S. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology. 2017;152:1–12. doi: 10.1111/imm.12765. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Oelschlaeger T.A. Mechanisms of probiotic actions–A review. Int. J. Med. Microbiol. 2010;300:57–62. doi: 10.1016/j.ijmm.2009.08.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Borsboom D. A network theory of mental disorders. World Psychiatry. 2017;16:5–13. doi: 10.1002/wps.20375. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lucas G. Gut thinking: The gut microbiome and mental health beyond the head. Microb. Ecol. Health Dis. 2018;29:1548250. doi: 10.1080/16512235.2018.1548250. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Sullivan P.F., Geschwind D.H. Defining the genetic, genomic, cellular, and diagnostic architectures of psychiatric disorders. Cell. 2019;177:162–183. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.015. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Prescott S.L., Logan A., Millstein R., Katszman M. Biodiversity, the human microbiome and mental health: Moving toward a new clinical ecology for the 21st Century. Int. J. Biodivers. 2016;2016:1–18. doi: 10.1155/2016/2718275. [CrossRef] [Google Scholar]
 Uzbay T. Germ-free animal experiments in the gut microbiota studies. Curr. Opin. Pharmacol. 2019;49:6–10. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Zheng P., Zeng B., Liu M., Chen J., Pan J., Han Y., Liu Y., Cheng K., Zhou C., Wang H. The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice. Sci. Adv. 2019;5:eaau8317. doi: 10.1126/sciadv.aau8317. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Sudo N., Chida Y., Aiba Y., Sonoda J., Oyama N., Yu X.N., Kubo C., Koga Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 2004;558:263–275. doi: 10.1113/jphysiol.2004.063388. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Kelly J.R., Borre Y., O’Brien C., Patterson E., El Aidy S., Deane J., Kennedy P.J., Beers S., Scott K., Moloney G. Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J. Psychiatr. Res. 2016;82:109–118. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.07.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Sublette M.E., Cheung S., Lieberman E., Hu S., Mann J.J., Uhlemann A.C., Miller J.M. Bipolar disorder and the gut microbiome: A systematic review. Bipolar Disord. 2021 doi: 10.1111/bdi.13049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Rong H., Xie X.-H., Zhao J., Lai W.-T., Wang M.-B., Xu D., Liu Y.-H., Guo Y.-Y., Xu S.-X., Deng W.-F. Similarly in depression, nuances of gut microbiota: Evidences from a shotgun metagenomics sequencing study on major depressive disorder versus bipolar disorder with current major depressive episode patients. J. Psychiatr. Res. 2019;113:90–99. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Butler M.I., Mörkl S., Sandhu K.V., Cryan J.F., Dinan T.G. The Gut Microbiome and Mental Health: What Should We Tell Our Patients?: Le microbiote Intestinal et la Santé Mentale: Que Devrions-Nous dire à nos Patients? Can. J. Psychiatry. 2019;64:747–760. doi: 10.1177/0706743719874168. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Nguyen T.T., Kosciolek T., Maldonado Y., Daly R.E., Martin A.S., McDonald D., Knight R., Jeste D.V. Differences in gut microbiome composition between persons with chronic schizophrenia and healthy comparison subjects. Schizophr. Res. 2019;204:23–29. doi: 10.1016/j.schres.2018.09.014. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Association A.P. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5®) American Psychiatric Pub; Washington, DC, USA: 2013. [Google Scholar]
 Lim G.Y., Tam W.W., Lu Y., Ho C.S., Zhang M.W., Ho R.C. Prevalence of depression in the community from 30 countries between 1994 and 2014. Sci. Rep. 2018;8:1–10. doi: 10.1038/s41598-018-21243-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 James S.L., Abate D., Abate K.H., Abay S.M., Abbafati C., Abbasi N., Abbastabar H., Abd-Allah F., Abdela J., Abdelalim A. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392:1789–1858. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32279-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Liu Y., Zhang L., Wang X., Wang Z., Zhang J., Jiang R., Wang X., Wang K., Liu Z., Xia Z. Similar fecal microbiota signatures in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and patients with depression. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016;14:1602–1611.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2016.05.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lin P., Ding B., Feng C., Yin S., Zhang T., Qi X., Lv H., Guo X., Dong K., Zhu Y. Prevotella and Klebsiella proportions in fecal microbial communities are potential characteristic parameters for patients with major depressive disorder. J. Affect. Disord. 2017;207:300–304. doi: 10.1016/j.jad.2016.09.051. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Aizawa E., Tsuji H., Asahara T., Takahashi T., Teraishi T., Yoshida S., Ota M., Koga N., Hattori K., Kunugi H. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J. Affect. Disord. 2016;202:254–257. doi: 10.1016/j.jad.2016.05.038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ganesh B.P., Hall A., Ayyaswamy S., Nelson J.W., Fultz R., Major A., Haag A., Esparza M., Lugo M., Venable S. Diacylglycerol kinase synthesized by commensal Lactobacillus reuteri diminishes protein kinase C phosphorylation and histamine-mediated signaling in the mammalian intestinal epithelium. Mucosal. Immunol. 2018;11:380–393. doi: 10.1038/mi.2017.58. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Marin I.A., Goertz J.E., Ren T., Rich S.S., Onengut-Gumuscu S., Farber E., Wu M., Overall C.C., Kipnis J., Gaultier A. Microbiota alteration is associated with the development of stress-induced despair behavior. Sci. Rep. 2017;7:1–10. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
 Gao C., Major A., Rendon D., Lugo M., Jackson V., Shi Z., Mori-Akiyama Y., Versalovic J. Histamine H2 receptor-mediated suppression of intestinal inflammation by probiotic Lact. Reuteri. MBio. 2015;6 doi: 10.1128/mBio.01358-15. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Wang J., Ji H., Wang S., Liu H., Zhang W., Zhang D., Wang Y. Probiotic Lactobacillus plantarum promotes intestinal barrier function by strengthening the epithelium and modulating gut microbiota. Front. Microbiol. 2018;9:1953. doi: 10.3389/fmicb.2018.01953. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Liang S., Wang T., Hu X., Luo J., Li W., Wu X., Duan Y., Jin F. Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience. 2015;310:561–577. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.09.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., Kiely B., Cryan J.F., Dinan T.G. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience. 2010;170:1179–1188. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.08.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Dhaliwal J., Singh D., Singh S., Pinnaka A.K., Boparai R., Bishnoi M., Kondepudi K., Chopra K. Lactobacillus plantarum MTCC 9510 supplementation protects from chronic unpredictable and sleep deprivation-induced behaviour, biochemical and selected gut microbial aberrations in mice. J. Appl. Microbiol. 2018;125:257–269. doi: 10.1111/jam.13765. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Liu W.-H., Chuang H.-L., Huang Y.-T., Wu C.-C., Chou G.-T., Wang S., Tsai Y.-C. Alteration of behavior and monoamine levels attributable to Lactobacillus plantarum PS128 in germ-free mice. Behav. Brain Res. 2016;298:202–209. doi: 10.1016/j.bbr.2015.10.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Yunes R., Poluektova E., Dyachkova M., Klimina K., Kovtun A., Averina O., Orlova V., Danilenko V. GABA production and structure of gadB/gadC genes in Lactobacillus and Bifidobacterium strains from human microbiota. Anaerobe. 2016;42:197–204. doi: 10.1016/j.anaerobe.2016.10.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Yunes R., Poluektova E., Vasileva E., Odorskaya M., Marsova M., Kovalev G., Danilenko V. A multi-strain potential probiotic formulation of GABA-producing Lactobacillus plantarum 90sk and bifidobacterium adolescentis 150 with antidepressant effects. Probiotics Antimicrob. Proteins. 2020;12:973–979. doi: 10.1007/s12602-019-09601-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ko C.Y., Lin H.-T.V., Tsai G.J. Gamma-aminobutyric acid production in black soybean milk by Lactobacillus brevis FPA 3709 and the antidepressant effect of the fermented product on a forced swimming rat model. Process. Biochem. 2013;48:559–568. doi: 10.1016/j.procbio.2013.02.021. [CrossRef] [Google Scholar]
 Han S.H., Hong K.B., Suh H.J. Biotransformation of monosodium glutamate to gamma-aminobutyric acid by isolated strain Lactobacillus brevis L-32 for potentiation of pentobarbital-induced sleep in mice. Food Biotechnol. 2017;31:80–93. doi: 10.1080/08905436.2017.1301821. [CrossRef] [Google Scholar]
 Messaoudi M., Lalonde R., Violle N., Javelot H., Desor D., Nejdi A., Bisson J.-F., Rougeot C., Pichelin M., Cazaubiel M. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br. J. Nutr. 2011;105:755–764. doi: 10.1017/S0007114510004319. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Takada M., Nishida K., Kataoka Kato A., Gondo Y., Ishikawa H., Suda K., Kawai M., Hoshi R., Watanabe O., Igarashi T. Probiotic Lactobacillus casei strain Shirota relieves stress-associated symptoms by modulating the gut-brain interaction in human and animal models. Neurogastroenterol. Motil. 2016;28:1027–1036. doi: 10.1111/nmo.12804. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ait-Belgnaoui A., Colom A., Braniste V., Ramalho L., Marrot A., Cartier C., Houdeau E., Theodorou V., Tompkins T. Probiotic gut effect prevents the chronic psychological stress-induced brain activity abnormality in mice. Neurogastroenterol. Motil. 2014;26:510–520. doi: 10.1111/nmo.12295. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Liu Y.-W., Liu W.-H., Wu C.-C., Juan Y.-C., Wu Y.-C., Tsai H.-P., Wang S., Tsai Y.-C. Psychotropic effects of Lactobacillus plantarum PS128 in early life-stressed and naïve adult mice. Brain Res. 2016;1631:1–12. doi: 10.1016/j.brainres.2015.11.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Bravo J.A., Forsythe P., Chew M.V., Escaravage E., Savignac H.M., Dinan T.G., Bienenstock J., Cryan J.F. Прием внутрь штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального ГАМК-рецептора у мыши через блуждающий нерв. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108: 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Яник Р., Томасон Л.А., Станиш А.М., Форсайт П., Бьененсток Дж., Станиш Г.Дж. Нейровизуализация. 2016;125:988–995. doi: 10.1016/j.neuroimage.2015.11.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Uchida S., Yamagata H., Seki T., Watanabe Y. Эпигенетические механизмы большой депрессии: нацеливание на нейронную пластичность. Психиатрия Клин. Neurosci. 2018;72: 212-227. doi: 10.1111/pcn.12621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Schroeder F.A., Lin C.L., Crusio W.E., Akbarian S. Антидепрессантоподобные эффекты ингибитора гистондеацетилазы бутирата натрия у мыши. Biol. Психиатрия. 2007;62:55-64. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.06.036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Couto M.R., Gonçalves P., Magro F., Martel F. Бутират, полученный из микробиоты, регулирует воспаление кишечника: сосредоточьтесь на воспалительном заболевании кишечника. Pharmacol. Res. 2020:104947. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104947. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Комори Т. Значение провоспалительных цитокинов и баланса Th1 / Th2 в депрессии и действии антидепрессантов. Нейропсихиатрия. 2017;7:57-60. doi: 10.4172/Neuropsychiatry.1000180. [CrossRef] [Google Scholar]
 Карлесси А.С., Борба Л.А., Цуньо А.И., Кеведо Дж., Реус Г.З. Кишечная микробиота–ось мозга при депрессии: роль нейровоспаления. Eur. J. Neurosci. 2021;53:222-235. doi: 10.1111/ejn.14631. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Чон С.В., Ким Ю.-К. Депрессия, вызванная воспалением: ее патофизиология и терапевтические последствия. J. Нейроиммунол. 2017;313:92-98. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.10.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Calarge C.A., Devaraj S., Shulman R.J. Проницаемость кишечника и тяжесть депрессивных симптомов у подростков без лечения. J. Аффект. Disord. 2019;246:586–594. doi: 10.1016/j.jad.2018.12.077. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Ohlsson L., Gustafsson A., Lavant E., Suneson K., Brundin L., Westrin Å., Ljunggren L., Lindqvist D. Leaky gut biomarkers in depression and suicidal behavior. Acta Psychiatr. Scand. 2019;139:185–193. doi: 10.1111/acps.12978. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Evrensel A., Ünsalver B.Ö., Ceylan M.E. Neuroinflammation, gut-brain axis and depression. Psychiatry Investig. 2020;17:2. doi: 10.30773/pi.2019.08.09. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Hunt B.C., e Cordeiro T.M., Robert S., de Dios C., Leal V.A.C., Soares J.C., Robert D., Antonio T., Sudhakar S.M. Effect of mmune Activation on the Kynurenine Pathway and Depression Symptoms–A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurosci. Biobehav. Rev. 2020;118:514–523. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.08.010. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Sublette M.E., Galfalvy H.C., Fuchs D., Lapidus M., Grunebaum M.F., Oquendo M.A., Mann J.J., Postolache T.T. Plasma kynurenine levels are elevated in suicide attempters with major depressive disorder. Brain. Behav. Immun. 2011;25:1272–1278. doi: 10.1016/j.bbi.2011.05.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Umehara H., Numata S., Watanabe S.-Y., Hatakeyama Y., Kinoshita M., Tomioka Y., Nakahara K., Nikawa T., Ohmori T. Altered KYN/TRP, Gln/Glu, and Met/methionine sulfoxide ratios in the blood plasma of medication-free patients with major depressive disorder. Sci. Rep. 2017;7:1–8. doi: 10.1038/s41598-017-05121-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Bradley K.A., Case J.A., Khan O., Ricart T., Hanna A., Alonso C.M., Gabbay V. The role of the kynurenine pathway in suicidality in adolescent major depressive disorder. Psychiatry Res. 2015;227:206–212. doi: 10.1016/j.psychres.2015.03.031. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Zhou Y., Zheng W., Liu W., Wang C., Zhan Y., Li H., Chen L., Ning Y. Cross-sectional relationship between kynurenine pathway metabolites and cognitive function in major depressive disorder. Psychoneuroendocrinology. 2019;101:72–79. doi: 10.1016/j.psyneuen.2018.11.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Réus G.Z., Jansen K., Titus S., Carvalho A.F., Gabbay V., Quevedo J. Kynurenine pathway dysfunction in the pathophysiology and treatment of depression: Evidences from animal and human studies. J. Psychiatr. Res. 2015;68:316–328. doi: 10.1016/j.jpsychires.2015.05.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Chen J., Vitetta L. Mitochondria could be a potential key mediator linking the intestinal microbiota to depression. J. Cell. Biochem. 2020;121:17–24. doi: 10.1002/jcb.29311. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Liu L., Zhu G. Gut–brain axis and mood disorder. Front. Psychiatry. 2018;9:223. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00223. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Yu L., Han X., Cen S., Duan H., Feng S., Xue Y., Tian F., Zhao J., Zhang H., Zhai Q. Beneficial effect of GABA-rich fermented milk on insomnia involving regulation of gut microbiota. Microbiol. Res. 2020;233:126409. doi: 10.1016/j.micres.2020.126409. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Huang F., Wu X. Brain Neurotransmitter Modulation by Gut Microbiota in Anxiety and Depression. Front. Cell Dev. Biol. 2021;9:472. doi: 10.3389/fcell.2021.649103. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Mittal R., Debs L.H., Patel A.P., Nguyen D., Patel K., O’Connor G., Grati M.h., Mittal J., Yan D., Eshraghi A.A. Neurotransmitters: The critical modulators regulating gut–brain axis. J. Cell. Physiol. 2017;232:2359–2372. doi: 10.1002/jcp.25518. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Pan J.-X., Deng F.-L., Zeng B.-H., Zheng P., Liang W.-W., Yin B.-M., Wu J., Dong M.-X., Luo Y.-Y., Wang H.-Y. Absence of gut microbiota during early life affects anxiolytic Behaviors and monoamine neurotransmitters system in the hippocampal of mice. J. Neurol. Sci. 2019;400:160–168. doi: 10.1016/j.jns.2019.03.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Yang W.S., Shi Z.G., Dong X.Z., Liu P., Chen M.l., Hu Y. Involvement of 5-HT-BDNF signaling axis in mediating synergistic antidepressant-like effects after combined administration of two oligosaccharide esters. Food Sci. Nutr. 2021;9:1180–1191. doi: 10.1002/fsn3.2098. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Udina M., Navinés R., Egmond E., Oriolo G., Langohr K., Gimenez D., Valdés M., Gómez-Gil E., Grande I., Gratacós M. Glucocorticoid receptors, brain-derived neurotrophic factor, serotonin and dopamine neurotransmission are associated with interferon-induced depression. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2016;19:pyv135. doi: 10.1093/ijnp/pyv135. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Malick M., Gilbert K., Daniel J., Arseneault Breard J., Tompkins T., Godbout R., Rousseau G. Vagotomy prevents the effect of probiotics on caspase activity in a model of postmyocardial infarction depression. Neurogastroenterol. Motil. 2015;27:663–671. doi: 10.1111/nmo.12540. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 van der Kleij H., O’Mahony C., Shanahan F., O’Mahony L., Bienenstock J. Protective effects of Lactobacillus reuteri and Bifidobacterium infantis in murine models for colitis do not involve the vagus nerve. Am. J. Physiol. -Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008;295:R1131–R1137. doi: 10.1152/ajpregu.90434.2008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Belujon P., Grace A.A. Dopamine system dysregulation in major depressive disorders. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2017;20:1036–1046. doi: 10.1093/ijnp/pyx056. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Finberg J.P., Rabey J.M. Inhibitors of MAO-A and MAO-B in psychiatry and neurology. Front. Pharmacol. 2016;7:340. doi: 10.3389/fphar.2016.00340. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Allen A.P., Dinan T.G., Clarke G., Cryan J.F. A psychology of the human brain–gut–microbiome axis. Soc. Personal. Psychol. Compass. 2017;11:e12309. doi: 10.1111/spc3.12309. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Du Y., Gao X.-R., Peng L., Ge J.-F. Crosstalk between the microbiota-gut-brain axis and depression. Heliyon. 2020;6:e04097. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e04097. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Iob E., Kirschbaum C., Steptoe A. Persistent depressive symptoms, HPA-axis hyperactivity, and inflammation: The role of cognitive-affective and somatic symptoms. Mol. Psychiatry. 2020;25:1130–1140. doi: 10.1038/s41380-019-0501-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Liang S., Wu X., Hu X., Wang T., Jin F. Recognizing depression from the microbiota–gut–brain axis. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:1592. doi: 10.3390/ijms19061592. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Nandam L.S., Brazel M., Zhou M., Jhaveri D.J. Cortisol and major depressive disorder—Translating findings from humans to animal models and back. Front. Psychiatry. 2020;10:974. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00974. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Bao A.-M., Swaab D.F. The human hypothalamus in mood disorders: The HPA axis in the center. IBRO Rep. 2019;6:45–53. doi: 10.1016/j.ibror.2018.11.008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Grunewald M., Johnson S., Lu D., Wang Z., Lomberk G., Albert P.R., Stockmeier C.A., Meyer J.H., Urrutia R., Miczek K.A. Mechanistic role for a novel glucocorticoid-KLF11 (TIEG2) protein pathway in stress-induced monoamine oxidase A expression. J. Biol. Chem. 2012;287:24195–24206. doi: 10.1074/jbc.M112.373936. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Bhat M.I., Kapila R. Dietary metabolites derived from gut microbiota: Critical modulators of epigenetic changes in mammals. Nutr. Rev. 2017;75:374–389. doi: 10.1093/nutrit/nux001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Alam R., Abdolmaleky H.M., Zhou J.R. Microbiome, inflammation, epigenetic alterations, and mental diseases. Am. J. Med Genet. Part. B Neuropsychiatr. Genet. 2017;174:651–660. doi: 10.1002/ajmg.b.32567. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Miro-Blanch J., Yanes O. Epigenetic regulation at the interplay between gut microbiota and host metabolism. Front. Genet. 2019;10:638. doi: 10.3389/fgene.2019.00638. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Lozupone M., D’Urso F., Piccininni C., Montagna M.L., Sardone R., Resta E., Dibello V., Daniele A., Giannelli G., Bellomo A. The relationship between epigenetics and microbiota in neuropsychiatric diseases. Epigenomics. 2020;12:1559–1568. doi: 10.2217/epi-2020-0053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Covington H.E., III, Vialou V.F., LaPlant Q., Ohnishi Y.N., Nestler E.J. Hippocampal-dependent antidepressant-like activity of histone deacetylase inhibition. Neurosci. Lett. 2011;493:122–126. doi: 10.1016/j.neulet.2011.02.022. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 You M.-J., Park M.-J., Yeo H.-L., Kwon M.-S. Possible additional antidepressant-like mecha-nism of sodium butyrate: Targeting the hippocampus. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014;81:292–302. [PubMed] [Google Scholar]
 Liu D., Qiu H.-M., Fei H.-Z., Hu X.-Y., Xia H.-J., Wang L.-J., Qin L.-J., Jiang X.-H., Zhou Q.-X. Histone acetylation and expression of mono-aminergic transmitters synthetases involved in CUS-induced depressive rats. Exp. Biol. Med. 2014;239:330–336. doi: 10.1177/1535370213513987. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Chen W.-Y., Zhang H., Gatta E., Glover E.J., Pandey S.C., Lasek A.W. The histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) alleviates depression-like behavior and normalizes epigenetic changes in the hippocampus during ethanol withdrawal. Alcohol. 2019;78:79–87. doi: 10.1016/j.alcohol.2019.02.005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Meylan E.M., Halfon O., Magistretti P.J., Cardinaux J.-R. The HDAC inhibitor SAHA improves depressive-like behavior of CRTC1-deficient mice: Possible relevance for treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 2016;107:111–121. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.03.012. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Covington H.E., III, Maze I., Vialou V., Nestler E.J. Antidepressant action of HDAC inhibition in the prefrontal cortex. Neuroscience. 2015;298:329–335. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.04.030. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Fuchikami M., Yamamoto S., Morinobu S., Okada S., Yamawaki Y., Yamawaki S. The potential use of histone deacetylase inhibitors in the treatment of depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2016;64:320–324. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.03.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Tian P., Wang G., Zhao J., Zhang H., Chen W. Bifidobacterium with the role of 5-hydroxytryptophan synthesis regulation alleviates the symptom of depression and related microbiota dysbiosis. J. Nutr. Biochem. 2019;66:43–51. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.01.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Sun J., Wang F., Hu X., Yang C., Xu H., Yao Y., Liu J. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis. J. Agric. Food Chem. 2018;66:8415–8421. doi: 10.1021/acs.jafc.8b02462. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Zhou L., Zhang M., Wang Y., Dorfman R.G., Liu H., Yu T., Chen X., Tang D., Xu L., Yin Y. Faecalibacterium prausnitzii produces butyrate to maintain Th17/Treg balance and to ameliorate colorectal colitis by inhibiting histone deacetylase 1. Inflamm. Bowel Dis. 2018;24:1926–1940. doi: 10.1093/ibd/izy182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Jesulola E., Micalos P., Baguley I.J. Understanding the pathophysiology of depression: From monoamines to the neurogenesis hypothesis model-are we there yet? Behav. Brain Res. 2018;341:79–90. doi: 10.1016/j.bbr.2017.12.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Gautam S., Jain A., Gautam M., Vahia V.N., Grover S. Clinical practice guidelines for the management of depression. Indian J. Psychiatry. 2017;59:S34. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
 Cosci F., Chouinard G. Neurobiology of Depression. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands: 2019. The Monoamine Hypothesis of Depression Revisited: Could It Mechanistically Novel Antidepressant Strategies? pp. 63–73. [Google Scholar]
 Bschor T., Kilarski L.L. Are antidepressants effective? A debate on their efficacy for the treatment of major depression in adults. Expert Rev. Neurother. 2016;16:367–374. doi: 10.1586/14737175.2016.1155985. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Jha M.K., Rush A.J., Trivedi M.H. When discontinuing SSRI antidepressants is a challenge: Management tips. Am. J. Psychiatry. 2018;175:1176–1184. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18060692. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Davies J., Read J. Систематический обзор частоты, тяжести и продолжительности эффектов отмены антидепрессантов: основаны ли руководящие принципы на фактических данных? Наркоман. Behav. 2019;97:111-121. doi: 10.1016/j.addbeh.2018.08.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Read J., Williams J. Побочные эффекты антидепрессантов, о которых сообщила большая международная когорта: эмоциональное притупление, суицидальность и эффекты отмены. Curr. Drug Saf. 2018;13:176-186. doi: 10.2174/1574886313666180605095130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Мартинес Л.Р., Сюй С., Хебл М. Использование образования и перспективы для устранения стигмы приема антидепрессантов. Сообщество Ment. Health J. 2018;54:450-459. doi: 10.1007/s10597-017-0174- z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Dos Reis Lucena L., Leopoldino de Bortolli C., Tufik S., Hachul H. Влияние добавок с пробиотиками Lactobacillus на лечение бессонницы. Altern. Ther. Health Med. 2021 онлайн перед печатью. [PubMed] [Google Scholar]
 Wang H., Lee I.-S., Braun C., Enck P. Влияние пробиотиков на функции центральной нервной системы у животных и человека: систематический обзор. J. Neurogastroenterol. Motil. 2016;22:589. doi: 10.5056/ jnm16018. [Бесплатная статьяPMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Уоллес К.Дж., Милев Р.В. Эффективность, безопасность и переносимость пробиотиков при депрессии: клинические результаты открытого пилотного исследования. Фронт. Психиатрия. 2021;12:132. doi: 10.3389/fpsyt.2021.618279. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 де Араужо Ф.Ф., де Пауло Фариас Д. Психобиотики: новая альтернатива обеспечению психического здоровья в условиях вспышки COVID-19? Тенденции пищевой науки. Технология. 2020;103: 386-387. doi: 10.1016/j.tifs.2020.07.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Cabana M.D., Salminen S., Sanders M.E. Безопасность пробиотиков — разумная уверенность в отсутствии вреда. JAMA Intern. Med. 2019;179:276. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.7498. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 Bueno-Notivol J., Gracia-García P., Olaya B., Lasheras I., López-Antón R., Santabárbara J. Prevalence of depression during the COVID-19 outbreak: A meta-analysis of community-based studies. Int. J. Clin. Health Psychol. 2021;21:100196. doi: 10.1016/j.ijchp.2020.07.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]